基因編輯技術(shù)的發(fā)展，為治療多種疑難雜癥提供了可能。基因編輯技術(shù)相關(guān)的基礎(chǔ)研究，需要對實(shí)驗環(huán)境進(jìn)行控制，盡可能減少實(shí)驗環(huán)境中的DNA、RNA污染，保證實(shí)驗的穩(wěn)定性。

SMA是嬰兒死亡的主要遺傳原因。

SMA是由SMN1基因純合缺失后運(yùn)動神經(jīng)元存活蛋白不足引起的。一個密切相關(guān)的基因SMN2與SMN1的不同之處在于外顯子7的C6T替換(即6位的C-to-T轉(zhuǎn)換)導(dǎo)致截斷SMNΔ7蛋白，無法補(bǔ)償SMN1的損失。最近批準(zhǔn)的兩種SMA藥物通過剪接異構(gòu)體開關(guān)部分恢復(fù)SMN蛋白水平。第三種藥物使用病毒基因互補(bǔ)來恢復(fù)SMN水平。

雖然這些已批準(zhǔn)的藥物上調(diào)SMN水平可以有效治療SMA，但目前的治療方法繞過了SMN的內(nèi)源性調(diào)節(jié)，不能恢復(fù)SMN水平，并且需要重復(fù)給藥或可能隨著時間的推移而消退。一種一次性的、長效的治療方法可以恢復(fù)內(nèi)源性基因表達(dá)并保留原生SMN調(diào)控，這可能會解決現(xiàn)有SMA治療方法的這些局限性。

SMN2的基因組編輯存在于所有SMA患者中，可以使SMA的一次性治療恢復(fù)正常的SMN轉(zhuǎn)錄物和蛋白質(zhì)水平，同時保留其內(nèi)源性調(diào)節(jié)機(jī)制。研究人員開發(fā)了針對內(nèi)源性SMN2的一次性基因組編輯方法，可將SMA細(xì)胞和小鼠模型中的SMN蛋白豐度恢復(fù)到正常水平，并挽救疾病表型。研究人員測試了79種堿基編輯和核酸酶策略，這些策略修改了SMN2中5個轉(zhuǎn)錄后和翻譯后調(diào)控區(qū)域，以提高SMN蛋白水平。

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相關(guān)研究發(fā)表在《Science》，文章標(biāo)題為：“Base editing rescue of spinal muscular atrophy in cells and in mice"。

盡管堿基編輯介導(dǎo)的拯救時間與Δ7SMA小鼠的理想拯救時間不一致，但AAV9-ABE治療在壽命和運(yùn)動功能方面取得了實(shí)質(zhì)性改善。與nusinersen聯(lián)合治療可使Δ7SMA小鼠恢復(fù)，類似于癥狀前SMN水平上調(diào)。對人類來說，治療窗口期要長得多。因此，研究人員預(yù)計AAV9-ABE可以作為SMA患者的獨(dú)立治療實(shí)現(xiàn)癥狀前拯救。該研究還證明了堿基編輯與nusinersen的兼容性，這可能為未來的臨床應(yīng)用提供信息。總之，這些發(fā)現(xiàn)支持堿基編輯作為SMA的未來一次性治療的潛力，它可以恢復(fù)天然SMN的產(chǎn)生，同時保留SMN表達(dá)的內(nèi)源性調(diào)節(jié)機(jī)制。

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